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Nature Reviews Microbiology | 进化军备竞赛中 CRISPR-Ca

发布时间:2022-01-10 08:43 作者:admin 来源:未知 点击: 字号:

      水平基因转移是一种广泛存在的生物学现象,在自然进化中发挥着重要作用,尤其是在原核生物(细菌和古细菌)中。原核生物与病毒、质粒和转座子等 MGE 之间永无止境的进化军备竞赛导致了范围广泛的原核生物防御系统。类似于动物免疫系统,原核免疫系统应该能够区分自我和非自我。CRISPR-Cas 系统通常通过三个不同的阶段介导适应性免疫:适应、表达(前体CRISPR RNA (pre-crRNA) 加工)和干扰。
      近日,Nature Reviews Microbiology在线发表了荷兰瓦赫宁根大学与研究中心John van der Oost团队题为“Alternative functions of CRISPR–Cas systems in the evolutionary arms race”的综述长文。在这篇综述中,作者探讨了CRISPR-Cas 系统在适应性免疫之外的多种功能的最新见解,并讨论了对基于 CRISPR 的基因组编辑开发的影响。

(1)CRISPR–Cas 系统中的附带损害
      CRISPR-Cas 的范式转变为一种可能牺牲受感染宿主的系统,即保护宿主免受病毒捕食的免疫系统。这种策略阻止了新噬菌体的产生,而新噬菌体反过来又保护了邻近的细胞,类似于“流产感染。即细菌和古生菌在防御寄生虫方面的作用通常是基于对入侵 MGE 的基因组的切割。在这篇综述中,作者首先探讨了 CRISPR–Cas 发挥另一个重要作用的近期例子,即在基因表达的控制中,在1 类 CRISPR-Cas 系统和2 类 CRISPR-Cas 系统中,总的趋势似乎是部分指导-目标碱基配对导致目标序列的结合,但不会导致其切割。因此,CRISPR–Cas 可用于控制细菌的群体行为。在病原菌中,已发现 CRISPR-Cas 系统可以协调逃避宿主(人)对感染的免疫反应,甚至进入受感染的(人)宿主细胞的细胞核并直接造成严重的 DNA 损伤。(图1)

图1 与 CRISPR-Cas 系统相关的附带损害
(2)MGEs 对抗和劫持 CRISPR–Cas
      除了这些宿主-寄生虫冲突之外,CRISPR-Cas 系统还可能在 MGE 之间的竞争中发挥作用,因为它们自私地试图阻止其他噬菌体和质粒共享同一宿主。此外,已经发现了多种病毒编码的抗 CRISPR 系统,它们破坏了所有类型的 CRISPR-Cas 系统。接下来,作者介绍了一个抗CRISPR和抗抗CRISPR系统的例子。噬菌体和 MGE 可以通过多种方式规避甚至干扰基于 CRISPR 的免疫。噬菌体可以通过被动点突变抵消CRISPR-CAS防御(在PAM或种子,其中上的碱基配对与靶被启动的crRNA的序列)或CRISPR靶向区域的缺失通过使用抗或主动CRISPR抑制剂(图 2、图3)。

图2 噬菌体和细菌之间的进化军备竞赛中的 CRISPR-Cas

图3移动遗传元件劫持 CRISPR-Cas
3)CRISPR-Cas对内源基因的调控
      实验证明 CRISPR-Cas 系统在防御中的作用之前,人们就预测一些 CRISPR-Cas 系统可以通过自我靶向引导 RNA 和一种类似于真核生物中 RNA 干扰的机制来调节原核基因。因此,在分析脱靶效应时,尤其是在人类基因治疗策略的情况下,还应考虑通过 CRISPR-Cas 系统进行部分碱基配对以控制基因表达的重复策略。
(4)CRISPR–Cas 在细菌毒力中的作用
      然而,通过直接或间接控制毒力,CRISPR-Cas 活性也与病原菌与其真核宿主之间的军备竞赛有关。除了提到的 Cas9 通过调节关键基因的表达来间接控制毒力以逃避宿主免疫系统的例子外,Cas9 在宿主核 DNA 的损伤中也有直接作用。此外,作者提出由无导向 Cas9 变体16引起的损伤强调了 Cas 核酸酶的导向饱和可能是治疗应用的关键。(图4、图5)

图4  CRISPR-Cas 在调节细菌毒力中的作用

图5  CRISPR-Cas 在细菌毒力中的直接作用
      综上, 作者整体阐述了细菌和古细菌的 CRISPR-Cas 系统包含具有典型重复簇的染色体基因座和编码一系列 Cas 蛋白的相关基因。当病毒衍生和质粒衍生序列整合为新的 CRISPR 间隔区时,就会发生 CRISPR 阵列的适应。Cas 蛋白使用 CRISPR 衍生的 RNA 指导来特异性识别和切割入侵的移动遗传元件的核酸。除了作为适应性免疫系统的这一作用外,一些与 CRISPR 相关的核酸酶还被移动遗传元件劫持:病毒利用它们攻击其原核宿主,转座子采用 CRISPR 系统进行引导转座。此外,一些 CRISPR-Cas 系统控制与细菌生理学和毒力有关的基因的表达。而且,病原菌可能利用其Cas核酸酶活性间接逃避人体免疫系统或直接侵入细胞核,破坏受感染人体细胞的染色体DNA。因此,进化军备竞赛导致 CRISPR 机制和功能的变化扩大。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41579-021-00663-z
本文来源于微信公众号:
植物生物技术Pbj


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